20世纪90年代，苏联解体，冷战结束，苏联势力大踏步从中东撤离，美国在中东的对手发生变化。1990至1991年的海湾危机和海湾战争期间，叙利亚站在美国及海湾阿拉伯国家一边反对伊拉克吞并科威特，叙美关系大为改善。
1994年10月，美国总统克林顿访问叙利亚，这也是尼克松总统到访20年后第二个访问叙利亚的美国总统。20世纪90年代以来，在中东推动阿以和谈以及主导反恐战争，成为美国中东政策的两个核心内容，在此过程中，叙利亚一度成为美国中东政策考虑的重要对象。
“9·11”事件后，由于美国在中东的战略诉求发生变化，不久就把叙利亚视为其在中东的对手。1991年马德里中东和会后，美国一方面视叙利亚为中东实现和平离不开的角色，另一方面又对叙利亚干预黎巴嫩事务以及支持真主党及哈马斯的行为大为不满。叙利亚则对美国在中东和平进程中一味偏袒以色列持强烈的批评立场。虽然埃及、约旦已经通过和谈与以色列实现和平，但叙利亚、黎巴嫩与以色列的和谈多年来僵持不动，叙利亚的戈兰高地问题成为叙以和谈的核心问题。叙利亚指责美国支持以色列占领叙利亚领土，对美国推动以色列与巴勒斯坦的和谈不冷不热。
“9·11”事件发生后的次日，叙利亚总统巴沙尔·阿萨德曾致电美国总统布什表示慰问，表态支持美国对恐怖主义的斗争。但双方在定义恐怖主义等问题上很快产生分歧。2002年1月，美国总统布什在他的国情咨文中提出了“邪恶轴心”的概念，把当时中东地区包括伊拉克、叙利亚、伊朗在内的国家视为“支持恐怖主义的政权”。2003年4月13日，美国不满叙利亚反对美国以反恐为由对伊拉克动武，布什总统就在一次记者招待会上声称，“我们相信叙利亚拥有化学武器”，并威胁称，伊拉克战争结束后美国的下一个目标是叙利亚。第二天，美国对叙利亚的定义从 “支持恐怖主义国家”变成了“恐怖主义国家”，表明美国对叙利亚的立场发生根本变化。2003年12月12日，美国总统布什签署了对叙利亚实施制裁的《叙利亚责任及黎巴嫩主权法》，美叙关系彻底交恶。
2011年3月叙利亚危机爆发后，美国把这场危机视为推翻巴沙尔政权的机会。不久，美国和西方国家呼吁巴沙尔必须下台。2011年8月，美国宣布对叙利亚实施单方面制裁。2012年2月，美国撤离了驻叙大使和使馆人员。此后，美国不断向叙利亚政府施加压力，并加大对叙利亚反对派的支持。2012年12月11日，美国总统奥巴马表示，美国承认“叙利亚反对派和革命力量全国联盟”为叙利亚人民的代表，标志着美国孤立巴沙尔政权的努力进入新阶段。
叙利亚问题不仅事关俄罗斯在中东的实际利益，而且关系到其大国形象和国际地位，俄罗斯不会轻易为西方对叙利亚动武提供通行证
叙利亚危机爆发后，俄罗斯的强硬立场世人关注。俄罗斯担忧叙利亚一旦政局变故有可能改变亲俄罗斯的立场，对俄罗斯利益造成损失。因此，俄罗斯一直主张通过叙利亚国内政治和解解决危机，反对西方贸然动武介入。
在2011年10月、2012年2月和7月举行的联合国安理会讨论对叙利亚制裁的决议表决中，俄罗斯与中国一起3次投了否决票。对俄罗斯来说，叙利亚问题不仅关系到俄罗斯在中东的实际利益，而且关系到自己的大国形象和在国际社会中的地位，因此不会轻易为西方对叙利亚动武提供通行证。
